SGLT2 억제제

3. 부작용

SGLT2 억제제는 일반적으로 안전한 약물이지만, 일부 환자에게서 다음과 같은 부작용이 나타날 수 있다.

SGLT2 억제제의 흔한 부작용으로는 생식기 감염(주로 진균 감염), 요로 감염 등이 있다. 임상 시험에서 글리플로진으로 치료받은 환자에게서 이러한 증상이 더 높게 나타났다. 또한 삼투성 이뇨가 발생할 수 있다.

미국 식품의약국(FDA)은 2015년 5월 SGLT2 억제제가 당뇨병성 케톤산증(DKA)의 위험을 높일 수 있다고 경고했다.^[132] SGLT2 억제제는 혈중 포도당 순환량을 감소시켜 인슐린 분비를 억제하고, 특히 세뇨관에서 케톤체가 흡수되어 정상혈당성 DKA(euglycemic DKA, euDKA)를 일으킬 수 있다.^[133] 수술 전후에는 케톤산증의 위험이 높아지므로, SGLT2 억제제 투여를 중단해야 할 수 있으며, 신체 상태가 양호하고 수분 섭취와 식사가 규칙적인 경우에만 사용이 권장된다.^[134] FDA는 수술 예정일 최소 3일 전(카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진) 또는 4일 전(에르투글리플로진)에 복용을 중단하도록 권고한다.^[139]

2015년 9월, FDA는 카나글리플로진과 관련하여 골밀도 감소 및 골절 위험 증가에 대한 경고를 발표했다.^[132] 다만, SGLT2 억제제를 메트포르민과 병용 투여하는 경우 설폰요소제나 인슐린 같은 다른 제2형 당뇨병 치료제에 비해 저혈당증의 발생 위험이 낮아진다.^[132]

카나글리플로진은 하지 절단술 위험 증가와 관련이 있지만, 다른 SGLT2 억제제도 같은 위험성이 있는지는 추가적인 자료가 필요하다.^[135] 유럽 의약품청(EMA)은 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 복용 환자에게서 하지 절단(특히 발가락) 위험이 증가할 수 있다고 결론 내렸다.^[136]

2018년 8월, FDA는 SGLT2 억제제 복용 환자에게서 푸르니에 괴저(생식기나 회음부 괴사성 근막염 또는 괴저) 발생 위험이 증가할 수 있다고 경고했지만, 절대적인 발생 위험은 매우 낮다.^[137][138]

FDA 부작용 보고 시스템에서 SGLT2 억제제와 관련된 급성 콩팥 손상(AKI) 증가가 보고되었으나,^[140][141] 임상시험 결과에서는 SGLT2 억제제 치료 시 급성 콩팥 손상이 감소했다는 보고도 있다.^[142]

미국 식품의약국(FDA)은 2015년 5월 SGLT2 억제제가 당뇨병성 케톤산증(DKA) 위험을 높일 수 있다고 경고했다.^[132] SGLT2 억제제는 혈중 포도당 순환량을 감소시켜 내인성으로 분비되는 인슐린이나 바깥에서 인위적으로 투여한 저용량의 외인성 인슐린 자극을 약하게 만들 수 있다. 특히 정상혈당성 DKA(euglycemic DKA, euDKA), 즉 혈당 수치가 올라가지 않는 당뇨병성 케톤산증을 일으킬 수 있는데, 이는 케톤체가 세뇨관에서 흡수되기 때문이다.^[133] 케톤산증의 위험이 특히 높아지는 시기는 수술 전후의 시기이며, 메스꺼움, 구토, 복통, 피로감, 호흡 곤란 등의 증상이 나타날 수 있다.^[82]

수술 이후 케톤산증 발생 위험을 줄이기 위해, FDA에서는 SGLT2 억제제의 처방 정보를 수술이 예정되어 있을 때 일시적으로 복용을 중단하길 권장한다고 변경하도록 승인하였다. 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진은 수술 계획일로부터 최소 3일 전에, 에르투글리플로진은 최소 4일 전에 복용을 중단하여야 한다.^[139] 일본 당뇨병 학회 에서도 SGLT2 억제제는 수술 3일 전부터 휴약하고, 식사를 충분히 섭취할 수 있게 된 후에 투여를 재개할 것을 제안했다.^[83]

2015년 9월, FDA는 카나글리플로진과 카나글리플로진/메트포르민과 관련된 경고를 냈는데, 이는 두 약제가 골밀도를 감소시켜 골절 위험을 증가시킨다는 이유 때문이었다.^[132] 카나글리플로진이 하지 절단술의 위험 증가와 관련되어 있다는 것은 밝혀졌으나, 다른 SGLT2 억제제도 그런 위험성이 있는지 확인하기 위해서는 추가적인 자료가 필요하다.^[135] 유럽 의약품청(EMA)에서는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진을 복용하는 환자들에서 하지 절단술, 특히 발가락 절단의 위험이 올라갈 수 있다고 결론 내렸다.^[136]

2018년 8월, FDA에서는 SGLT2 억제제를 복용하는 환자에서 푸르니에 괴저(생식기나 회음부에 발생하는 괴사성 근막염 또는 괴저의 일종)의 발생 위험이 증가할 수 있다고 경고했다.^[137] 그러나 절대적인 발생 위험 자체는 아주 낮다고 여겨진다.^[138]

FDA 부작용 보고 시스템에서는 SGLT2 억제제와 관련하여 급성 콩팥 손상(AKI)의 증가가 보고되었으나,^[140][141] 실제 임상시험 결과에서 나온 자료에 따르면 오히려 SGLT2 억제제 치료를 받았을 때 급성 콩팥 손상이 감소하였다고 보고되기도 하였다.^[142]

3. 1. 흔한 부작용

3. 2. 드문 부작용

4. 상호작용

SGLT2 억제제는 다른 약물과 약물 상호작용을 일으킬 수 있어 주의가 필요하다. 특히 티아지드, 고리 이뇨제 등 이뇨제의 효과를 상승시켜 탈수와 저혈압의 위험을 높일 수 있다.^{[143][23][84]}

SGLT2 억제제와 설폰요소제를 함께 복용하면 사이토크롬 P450으로 인해 심각한 저혈당증이 발생할 수 있다.^{[144][24][85]} 따라서 병용 투여 시에는 저혈당증을 예방하기 위해 당뇨병약의 용량 조절이 중요하다.

다파글리플로진을 피오글리타존, 메트포르민, 글리메피리드, 시타글립틴과 함께 사용하는 것은 안전하며, 용량 조절은 필요하지 않다.^[169][86] 음식 섭취는 다파글리플로진의 효능에 큰 영향을 주지 않으므로 식사와 관계없이 투여할 수 있다.^{[169][170][86][87]}

5. 종류

현재 대한민국에서 사용 가능한 SGLT2 억제제는 다음과 같다.

• 카나글리플로진은 2013년 3월 미국에서 상품명 인보카나(Invokana)로 처음 판매가 승인되었고 EU에서도 같은 상품명으로 시판되었다.^[146][147]
• 다파글리플로진은 2012년 EU에서 판매가 승인된, 최초로 판매되기 시작한 SGLT2 억제제이다.^[148] 미국에서는 2014년 1월 FDA의 승인을 받아 상품명 포시가(Farxiga)로 판매되기 시작하였다.^[149]
• 엠파글리플로진은 상품명 자디안스(Jardiance)로 2014년 8월 미국에서 사용이 승인되었다.^[150] SGLT2 억제제 중에서도 엠파글리플로진과 토포글리플로진이 SGLT2 억제에 대한 특이성이 가장 크다.^[122]
• 에르투글리플로진은 상품명 스테글라트로(Steglatro)로 미국에서 2017년 12월에 사용이 승인되었다.^[152]
• 이프라글리플로진은 일본의 기업인 아스텔라스 제약에서 만들었으며, 상품명 수글라트(Suglat)로 2014년 1월에 일본에서 사용이 승인되었다.^[153][154]
• 루세오글리플로진은 다이쇼 제약에서 개발하였으며, 상품명 루세피(Lusefi)로 2014년 3월 사용 승인되었다.^[155]
• 토포글리플로진은 사노피와 코와 제약이 개발하였으며, 각각 상품명 아플웨이(Apleway)와 데베르자(Deberza)로 2014년 3월에 일본에서 사용이 승인되었다.^[160]
• 벡사글리플로진은 2023년 1월 상품명 브렌자비(Brenzavvy)로 미국에서 판매가 승인되었다.^[145]
• 레모글리플로진 에타보네이트는 인도에서 글렌마크가 2019년 5월에 처음 시판하였다.
• 소타글리플로진은 상품명 진퀴스타(Zynquista)의 이름으로 임상 3상 시험을 거치고 있는, 렉시콘 제약이 개발한 SGLT1/SGLT2 이중 억제제이다.^[157]
• 세르글리플로진 에타보네이트는 임상 2상 시험에서 개발이 중지되었다.^[156]

6. 작용 기전

나트륨-포도당 공동수송체(SGLTs)는 콩팥에 주로 존재하는 단백질로 혈중 포도당 농도를 조절하는 데에 중요한 역할을 한다.^[161] SGLT1과 SGLT2는 SGLT에 속하는 가장 잘 알려진 단백질이다. SGLT2는 사구체에서 여과된 포도당을 다시 순환계로 재흡수시키는 중요한 운송 단백질이며, 콩팥의 전체 포도당 재흡수에서 대략 90%를 담당한다고 알려져 있다.^[122] SGLT2는 콩팥의 근위곡세뇨관(몸쪽곱슬세관, proximal convoluted tubule) 첫 번째 분절을 둘러싸고 있는 콩팥의 상피세포에서 주로 발현된다. SGLT2 억제제는 이 SGLT2 단백질을 억제하여 콩팥이 사구체에서 여과된 여과액에서 포도당을 재흡수하지 못하도록 막아, 혈중 포도당 농도를 낮추는 동시에 소변으로의 포도당 배설을 촉진한다.^[162][163]

나트륨과 포도당은 SGLT2에 의해 근위곡세뇨관을 둘러싸고 있는 세뇨관 상피세포의 솔가장자리를 가로질러 같이 수송된다. 이는 세뇨관과 세포 사이의 나트륨 기울기 때문에 발생하는 포도당의 이차능동수송이다. 포도당은 이후 내피세포의 수동수송에 의해 창자의 포도당 수송 단백질로 재흡수된다.^{[162][163][164]}

7. 약리학

SGLT2 억제제는 다양한 약물들이 존재하며, 각 약물은 생체이용률, 단백질 결합, 반감기(t_1/2), 최고 혈중 농도 도달 시간(t_max), 최고 혈중 농도(C_max) 등 약동학적 특징에서 차이를 보인다.^{[168][48][96]}

• '''C_max:''' 약물이 투여된 후에 체내에서 도달하는 최대 혈청 농도
• '''t_max:''' 최대 혈장 농도에 도달하는 데에 걸리는 시간
• '''t_1/2:''' 생물학적 반감기

8. 구조-활성 관계

SGLT2 억제제의 구조-활성 상관관계(SAR)는 완전히 밝혀지지 않았다.^[52][97]

가장 흔한 글리플로진은 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진이며, 구조적 차이는 비교적 작다. 일반적인 구조는 아노머 탄소의 β-위치에 방향족기를 가지는 포도당 당을 포함한다. 포도당 당 부분과 β-이성질체 아릴 치환기 외에도 아릴 그룹은 디아릴메틸렌 구조로 구성된다.^[52][97]

글리플로진 합성은 세 단계를 거친다. 첫 번째는 아릴 치환기 구성, 두 번째는 아릴 부분을 당에 도입하거나 아릴 치환기를 글루코실화하는 것, 세 번째는 당의 아릴화된 아노머 중심의 탈보호 및 변형이다.^[52][97]

플로리진은 최초의 글리플로진 유형이며 SGLT2/SGLT1에 대해 비선택적이었다. 플로리진은 d-포도당과 방향족 케톤으로 구성된 천연 O-아릴 글리코사이드이다.^[53][98] 그러나 플로리진은 소장에서 글루코시다제에 의해 빠르게 분해되어 매우 불안정하므로, 당뇨병 치료를 위한 경구 투여 약물로 사용할 수 없다.^[54][98] 이러한 불안정성 문제를 극복하기 위해 구조적 변형이 이루어졌으며, O-글루코사이드 유도체보다 C-글루코사이드가 소장에서 더 안정적이기 때문에(C-O-C 결합 대신 C-C 결합) 아릴 부분을 포도당 부분과 접합하는 것이 가장 효율적인 방법이었다.^[54][98]

9. 역사

플로리진은 SGLT를 억제하는 분자이며, 글리플로진 계열 약물이 개발되는 계기가 되었다.

10. 기타 약리 작용

SGLT2 억제제는 심장, 간, 신장 보호, 항고지혈증, 항죽상 경화증, 항비만, 항신생물 작용 등 다양한 효과를 나타낼 수 있다.^[60][3] 이러한 다면적 효과는 나트륨 배설, 혈액 농축, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 비활성화, 케톤체 형성, 에너지 항상성 변화, 당뇨, 지방 분해, 항염증, 항산화 작용과 같은 다양한 약력학적 작용에 기인한다.^[103][65]

SGLT2 억제제는 포도당신생합성과 케톤생성을 억제하지 않고 증강시키며,^[171] 순환 케톤체의 농도를 증가시킨다.^[58] SGLT2 억제제의 심장 보호 효과는 상승된 케톤 수치에 기인한다고 알려져 있다.^[59] 또한 시르투인 1을 활성화시켜 차례로 PGC-1α와 FGF21도 활성화시키기 때문에, 다른 당뇨병약보다 심장을 보호하는 효과가 크다.^[171]

SGLT2 억제제는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 제2형 당뇨병 환자, 그리고 제2형 당뇨병이 없는 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 간 기능에 유익한 효과를 보였다.^[61][62]

다파글리플로진을 대상으로 수행한 몇몇 장기간 임상 연구에서는 다파글리플로진이 플라시보 군이나 다른 경쟁 약들을 복용한 군에 비해 통계적으로 우월한 체중 감소 효과를 보였다고 밝혔으며, 이는 체액 소실보다는 열량의 소모와 주로 관련되어 있다.^[170][164]

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